פפילומה

נגיף הפפילומה האנושי –   Human Papilloma Virus – HPV

למעלה מ 100 זנים של HPV נמצאו עד כה, נגיף שגורם למחלת המין [STD] השכיחה ביותר – שכיחות עולמית של 11.7%. 1 כמחצית מהזנים הם בעלי פוטנציאל בסיכון גבוה לגרום לממאירות  (HIGH RISK GROUP)  והשאר בעלי פוטנציאל נמוך (LOW RISK GROUP) לגרימת ממאירות.

מבין הזנים בעלי הפוטנציאל הגבוה לגרימת ממאירות [זנים אונקוגנים]  באברים שונים – הנפוצים ביותר הם זנים: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ו 82. 2

קליניקה
נשאי נגיפי הHPV   לרוב אינם חשים בכך ובמרבית המקרים מערכת החיסון של גופם מתגברת עליהם באופן עצמוני (ספונטני) והם מסולקים מהגוף. יתכנו לא מעט מקרים בהם תוצאה חיובית של בדיקת PCR ל HPV תהפוך לתוצאה תקינה אפילו כעבור יום. עם זאת הגוף אינו מתחסן עצמונית בפני הנגיף והאדם עלול ללקות במחלה שוב ושוב, עד אשר יקבל חיסון בזריקות כנגד נגיפי הפפילומה.
רק כ1% מכלל הנשאים אינם מצליחים להתגבר על הנגיפים, באופן זמני, ואלו גורמים למחלת הHPV –  בגברים ובנשים, שעשויה להתבטא באחד משלושת המצבים הבאים או גם וגם:

1] מחלה ממארת  (סרטן) באיברי המין, בחלל הפה, הלוע וקנה הנשימה, בפי הטבעת ובתעלה האנלית ובצינור השופכה.

2] מחלה טרום ממארת- (HGSIL=High-grade squamous intraepithelial lesions) ו Low-grade squamous intraepithelial lesions = LGSIL) באיברים ובמקומות הנ"ל.

3] קונדילומה –  מחלה שפירה המתבטאת בגידולים או בפצעים או במשטחים לבנים באיברים הנ"ל.

מעבר מהמצב הטרום ממאיר למצב הממאיר יותר שכיח  ואילו המעבר מקונדילומה למצבים הטרום סרטני והסרטני שכיח פחות.

עפ"י מחקרים, כ- 80% מבני אדם בשלב כלשהו של חייהם יהיו נשאים של HPV   וכנראה שאנשים בעלי מערכת חיסון לקויה הם אלו שלא יצליחו לסלק את הנגיפים בזמן, ואלה מצידם יגרמו למחלת הHPV- . 3           

בארה"ב לבדה נדבקים כל שנה 14.1 מיליון בני אדם. 4

נגיף הפפילומה מדבק בשכיחות גבוהה – 40-60% בכל מגע מיני בודד. 5

ההדבקות עלולה גם לקרות אחרי מגע עם אביזרים נגועים כגון מגבות, תחתונים, מושבי אסלה ומשחקים מיניים [ויברטורים].
כמו כן דווח על אפשרות של הדבקות ממתמרים של מכשירי אולטרהסאונד וגינלים. במאמר מדווחים החוקרים שחומרי החיטוי הנוכחיים אינם מיועדים כנגד HPV והכיסויים של המתמרים דולפים בשכיחות של 8%-81% בניגוד לקונדומים, שאמנם דולפים גם הם אבל בשכיחות נמוכה יותר – ב 0.9%-2%. 32
מבין שלושת מצבי המחלה הנ"ל, הקונדילומה שכיחה פי מאות מונים מהמצב הממאיר או הטרום ממאיר.

לגבי נוכחות HPV בצוואר הרחם של נשים נמצא שהשיא הוא בגילאי ה20 (כ- 15%) ולאחר מכן נצפית ירידה עד עליה נוספת (5%) בסביבות גיל 40.
אצל גברים אין שיא נוכחות של HPV בגיל כלשהו והשכיחות די קבועה סביב 3-6% מהאוכלוסיה בגילאי 18-44 שנים. 6  בגברים מבוגרים יותר השכיחות היא נמוכה יותר.
בגברים המקיימים יחסי מין עם גברים, שכיחות הזיהום בHPV  בפין ובפי הטבעת עומדת על 50-60% ובזנים המסרטנים כ20-30% .

איך מאבחנים זיהום ב HPV?

באמצעות בדיקת די.אנ.איי. DNA הנלקחת באמצעות מטוש מעל פני העור והריריות של האזורים העלולים להדבק בנגיף הפפילומה האנושי HPV. בדיקה זו מזהה את הזנים של ה HPV. האיגוד האמריקאי למיילדות ולגניקולוגיה (ACOG) ממליץ בנוסף לבדיקות שגרה של משטח צואר הרחם [משטח פאפ] לעשות בדיקת PCR ל HPV כל 5 שנים לנשים בגילאים 30-65 שנים. 33
מחלת HPV וסרטן הפות והנרתיק

שכיחות הזיהום בנגיפי HPV  במקרי סרטן הפות והנרתיק היא 65%. 7

מחלת HPV וסרטן צואר הרחם

זנים 16 ו 18 גורמים ל 70% מכל מקרי סרטן צואר הרחם.  8

מחלת HPV וסרטן הפין

שכיחות הזיהום בנגיפי HPV  במקרי סרטן הפין היא 35%. 9

מחלת HPV וסרטן פי הטבעת

בעבר סרטן פי הטבעת נצפה לרוב בגברים ובנשים בגיל המבוגר. כיום גיל החולים צעיר יותר משום ש -90% ממקרי סרטן אלו נגרמים ע"י נגיפי הפפילומה ולרוב ע"י זנים 16 ו-18 . 7,10-12
גיל החולים במחלה זו ממשיך להימצא בירידה ולא נדיר למצוא ביניהם גברים ונשים בגילאי 30 ו-40

  • זן 16 נמצא בכ 84% ממקרי סרטן וטרום סרטן בפי הטבעת.
  • זן 18 נמצא בכ 8-14% ממקרי סרטן וטרום סרטן בפי הטבעת.
  • שאר הזנים המסרטנים גורמים לכ-10% ממקרי סרטן וטרום סרטן של פי הטבעת.

במחקר משנת 2003 נמצא שבקרב 42% מנשים סביב גיל 40, נמצאו נגיפי פפילומה  בפי הטבעת ול- 50% מהן היו נגיפים מסרטנים. כ 50% מהנשים סבלו גם מזיהום HPV באיברי המין.

שכיחות סרטן פי הטבעת נמצאת בעליה והוא מהווה 9% ממקרי הסרטן במערכת העיכול התחתונה, כאשר כל שנה נצפית עליה ב2% בנשים ובגברים.
בין השנים 1975-2007 נמצאה הכפלה של שכיחות סרטן פי הטבעת.
שכיחות סרטן פי טבעת בגברים המקיימים יחסי מין עם גברים, גבוהה משמעותית מאלו שבגברים הטרוסקסואלים, והיא כפולה באלו שהם נשאי HIV או באלה הסובלים מירידה בתפקוד מערכת החיסון כמו כאלו שעברו השתלת איבר ומקבלים טיפול מדכא חיסון.
סרטן פי הטבעת אם כן נמצא גם בנשים גם בגברים הטרוסקסואלים וגם בגברים המקיימים יחסי מין עם גברים.
נמצא במחקר שבקרב גברים הטרוסקסואלים, אצל 13% נמצא זיהום בHPV בתוך התעלה האנלית ואצל 12% -זיהום סביב פי הטבעת , סה"כ, שכיחות של 25% באזור זה בגברים הטרוסקסואלים. חושבים שמדובר בהדבקה עצמית.

חשוב בין השאר לקחת משטחי פאפ מפי הטבעת מגברים ומנשים הלוקים בזיהום HPV באיזור זה. 13

קונדילומה וסרטן בדרכי נשימה עליונות, בחלל הפה, בלוע ובושט

זיהום HPV יכול לפגוע גם בדרכי הנשימה העליונות ובחלל הלוע והפה ולגרום לסרטן במקומות אלו.
בעבר סרטן באברים אלו היה שכיח בקרב אנשים מבוגרים, בעיקר בגברים, מעשנים ושתייני אלכוהול, משכבה סוציואקונומית נמוכה, בעלי תזונה ירודה. סכויי ההחלמה היו נמוכים.
כיום משתנה הפרופיל של הלוקים בסרטן זה בשל נגיף הפפילומה שהוא כיום הגורם העיקרי לסרטן דרכי הנשימה העליונות חלל הפה והלוע.
המאפיינים לאנשים הלוקים בסרטן במקומות אלו בקרב נשאי נגיף הפפילומה הם: גיל צעיר, נשים בשכיחות פי 3 מאשר גברים, מצב סוציואקונומי גבוה, יחסי מין אוראליים , סיכויי החלמה טובים.
זן HPV מספר 16 הוא השכיח ביותר בקרב נשאי HPV החולים בסרטן זה כמו בסרטן צוואר הרחם וסרטן פי הטבעת.
נמצא במחקר ששכיחות המצאות HPV בקרב חולי סרטן הפה והלוע עלתה מ16% בשנת 1980 ל 72% בשנת 2000, מה שמסביר עליה של למעלה מפי 4 בשכיחות סרטן זה ב – 20  השנים האחרונות. 14

במחקר מקיף של 96,650 בני אדם נמצא שהמצאות זן 16 בחלל הפה והלוע מגדיל פי 2-22 את הסיכון ללקות בסרטן חלל הפה, הלוע וקנה הנשימה. הסיבה לכך היא יחסי מין אוראליים. בנוסף, גם זנים 5, 11 ו 12 קשורים בהגדלת הסיכון לסרטן באברים אלו. 15

המסקנה היא ששכיחות הסרטן בחלל הפה והלוע, שאינו קשור בנגיפי פפילומה נמצאת בירידה מתמדת ושכיחות מקרי הסרטן, הקשור בנגיפי הפפילומה נמצאת בעליה מתמדת, עד כדי שהצפי לשנת 2020 ששכיחות סרטני הפה והלוע בגברים תהיה גבוהה יותר מאשר שכיחות סרטן צוואר הרחם בנשים.
הסיבות לנטיות אלו הן תכניות הסקירה המוצלחות לגילוי סרטן צוואר הרחם (משטחי פאפ), עליה ביחסי מין אוראליים, ירידה בגיל תחילת יחסי המין ועלייה במספר בני ובנות הזוג המיניים.
העליה בשכיחות הרגלי המין הנ"ל מסבירה הן את העליה בשכיחות סרטני הפה והלוע והן את העליה בשכיחות סרטני פי הטבעת.
חשוב לדעת שאזורי גוף שונים מגיבים באופן שונה לזיהום בנגיפי הפפילומה: כך ייתכן שאישה "תנקה" את עצמה מנגיפי הפפילומה  בצוואר הרחם ולא תצליח ל"נקות" את הנגיפים מאזורים אחרים כמו פי הטבעת וחלל הפה.
חשוב לדעת שבניגוד לנגיפים אחרים, הנמצאים בזרם הדם ויכולים להגיע לאיברים שונים, נגיפי הפפילומה אינם נמצאים בזרם הדם והם נמצאים רק באפיתל הצפוי או בריריות של איברים מסויימים, כמו בחלל הפה, באיברי המין, בפי הטבעת, בצינור השתן ובתעלה האנאלית.
אם אדם נדבק בנגיפי הפפילומה  באיבר מסוים, סיכוייו להדבק באיברים אחרים הם גדולים יותר מהסיבה שהנגיפים מסוגלים לעבור מאזור לאזור, גם אם לא היה מגע מיני באזור האחר. זה ההסבר להדבקות בנגיפי הפפילומה בפי הטבעת אפילו אם לא היה מגע מיני באזור זה.

במקרים של הדבקות בנגיפי הפפילומה בחלל הפה והלוע, מומלץ לבצע בדיקת VIZILITE  לאבחון מוקדם של נגעים טרום סרטניים וסרטניים באזור זה.
בבדיקה זו שוטפים את חלל הפה בתמיסה מדוללת של חומצה אצטית ובוחנים אותו באמצעות אור פלורסנטי.

זיהום בנגיף HPV מלווה בעליה פי 3 בסיכון לסרטן הוושט. 34

קונדילומה וסרטן בצינור השתן

נגיפי הפפילומה עלולים להימצא גם בשופכה [צינור השתן] ולגרום שם הן לקונדילומה והן למצבים סרטניים וטרום סרטניים. גם שם הטיפול היעיל ביותר להסרת הקונדילומה שם הוא הלייזר  [ראו כתבה על טיפול בקונדילומה].

חיסון נגד HPV

החיסון נגד  HPV הוא החיסון השני בהיסטוריה הרפואית נגד סרטן אחרי החיסון נגד הפטיטיס [B.  HBV]

החיסון אינו מכיל DNA של הנגיפים ולכן אינו מדבק. [ פרושו של דבר שהחיסון אינו מכיל שום צורת נגיף – לא חי, לא מוחלש ולא מומת). 16

שלשה סוגי חיסון נגד HPV  קיימים כיום:

  • חיסון ביוולנטי (דו ערכי) של חברת גלסקו- קליין; צרבריקס [CERVARIX]  המכיל אנטיגן נגד שני זנים: 16 ו 18.
  • חיסון ארבע ערכי של חברת מרק, גרדסיל  [GARDASIL] – המכיל אנטיגן נגד ארבעה זנים: 6, 11, 16 ו 18.
  • חיסון תשע ערכי של חברת מרק, גרדסיל 9 [GARDASIL 9]-  המכיל אנטיגן נגד תשעה זנים: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ו 58. תשעה זנים אלו אחראיים ליותר מ 90% ממקרי הסרטן הנגרמים ע"י HPV. 17

חיסון הצרבריקס נמצא יעיל נגד התפתחות מצבים סרטניים וטרום סרטניים, הנגרמים ע"י זנים 16 ו 18, בשיעור הגנה של 92.9% באותם מקרים בהם לא היו נגיפי  פפילומה בגוף המחוסן/ת. 18

חיסון הגרדסיל [4 ערכי] נמצאו יעילים נגד התפתחות מצבים סרטניים וטרום סרטניים, הנגרמים ע"י זנים 16 ו 18, בשיעור הגנה של 99% באותם מקרים בהם לא היו נגיפי HPV  בגוף המחוסן/ת. [שני זנים אלו אחראים ליותר מ- 70% ממקרי סרטן וטרום סרטן בצואר הרחם ובאברים נוספים]. 19

מחקר החיסון של קוסטה ריקה בדק את יעילות החיסון נגד זנים 16 ו 18 במניעת זיהום בצוואר הרחם, בפי הטבעת ובחלל הפה: בנשים שהיו כבר עם זיהום פעיל של  HPV 16 ו/או HPV 18, בעת קבלת החיסון, ההגנה שהוא סיפק היתה 23.5% בלבד. 22 

חיסון נגד HPV לא מקטין התקדמות למצבים טרום סרטניים בצואר הרחם בנשים עם זיהום נוכחי ב HPV בזמן קבלת החיסון. 18, 44-45

הוכח שהגרדסיל מונע מצבים טרום סרטניים בפות ובנרתיק וכן קונדילומה בנשים ובגברים וכן מצבים טרום סרטניים בפי הטבעת בגברים. 36, 40-43

החיסונים נגד HPV יעילים ביותר במניעת מצבים טרום סרטניים בצואר הרחם בנשים שלא נחשפו ל HPV לפני כן. 18, 36-39
בנשים ללא DNA של HPV [בדיקת PCR תקינה] נמצאה הגנה של 83.6%. 20, 21

במחקר נוסף נמצאה הגנה של 93.3% במקרי זיהום HPV בחלל הפה והלוע – Oropharyngeal HPV infection. 22

במחקר על גברים בלבד, נמצאה יעילות הגרדסיל בשיעור 90% במניעת התפתחות נגעים מזיהום ב HPV  ע"י זנים 6/11/16/18. 23

חיסון גרדסיל 9 יוסיף הגנה כנגד סרטן וטרום סרטן ב 14% בנשים וב 5% בגברים וכך יעלה את מניעת התפתחות סרטן צואר רחם  מ 70% ל 97%. 24

ההגנה כנגד מחלת הקונדילומה ע"י שני חיסוני הגרדסיל [חיסון הצרבריקס אינו מגן בפני קונדילומה] הוכחה כיעילה ב 98% במקרי זיהום ע"י זנים 6, ו 11 שהינם השכיחים ביותר. [שני זנים אלו אחראיים ליותר מ 90% ממקרי הקונדילומה.]

לגבי מועד החיסון נמצא שנערות המקיימות את יחסי המין בפעם הראשונה, סמוך למועד קבלת המחזור החודשי הראשון, נמצאות בסיכון מוגבר לפתח מצב טרום סרטני בצואר הרחם, כנראה בשל היחשפות מוקדמת ל HPV. מכאן נובעת המלצת החוקרים לחסן נערות מיד אחרי הופעת המחזור החודשי ולא לפני מועד קיום יחסי המין הראשוניים. 46-47

חיסון נשים בגילאים 27-45 שנים

החיסון היעיל ביותר הוא זה שניתן לפני כל סוג של יחסי מין עם אדם אחר.

אף כי נשים מעל גיל 26 שנים לא נכללו במחקרים הראשוניים, ענין החיסון לנשים בגילאים 27-45 שנים נבדק בהמשך. נמצא שחיסון הגרדסיל הגן בפני זיהום ומחלה הנגרמים ע"י נגיפי HPV לנשים בגילאים אלו רק אם לא נמצאו מזוהמות בנגיף ה HPV לפני מתן החיסון.  48

השפעת החיסון

לאחר 6 שנים של תוכניות חיסון בגרדסיל [4 ערכי] באוסטרליה נצפתה ירידה של 64% בשיעורי המצאות הנגיף בקרב נערות בנות 14-19 שנים, וירידה של 34% בהמצאות הנגיף בנשים צעירות בנות 20-24 שנים. 25

שכיחות המצאות נגעי קונדילומה ירדה ב 73%- 93% 26 וכן נצפתה ירידה בשכיחות משטחי פאפ של צואר הרחם של מצבים טרום סרטניים בסיכון נמוך ובסיכון גבוה. 27-28

שכיחות נגעי קונדילומה ירדה גם בנערים וגם בגברים לאחר החיסון. 26

תוצאות דומות נצפו גם באנגליה 29 , שוודיה 30 ודנמרק 31.

באוסטרליה, שם הגיעו לנפיצות חיסון של 70% בנשים נצפתה ירידה של 90% בשכיחות קונדילומה באברי המין ובפי הטבעת וירידה של 80% בשכיחות קונדילומה בגברים הטרוסקסואליים 35.

 

רשימת מאמרים

 

  1. Bruni L, Diaz M, Castellsague X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjose S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis. 2010;202(12):1789-1799.
  2. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348(6):518-527.
  3. Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, Markowitz LE. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex Transm Dis. 2014;41(11):660-664.
  4. Satterwhite CL, Torrone E, Meites E, et al. Sexually transmitted infections among US women and men: prevalence and incidence estimates, 2008. Sex Transm Dis. 2013;40(3):187-193.
  5. Burchell AN, Winer RL, de Sanjose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. 2006;24 Suppl 3:S3/52-61.
  6. Epidemiology & Infection. 143(2);225-41, 2015 Jan.
  7. Gargano JW, Wilkinson EJ, Unger ER, et al. Prevalence of human papillomavirus types in invasive vulvar cancers and vulvar intraepithelial neoplasia 3 in the United States before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis. 2012;16(4):471-479.
  8. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer–burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003(31):3-13.
  9. Alemany L, Cubilla A, Halec G, et al. Role of Human Papillomavirus in Penile Carcinomas Worldwide. Eur Urol.
  10. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189(1):12-19.
  11. Centers for Disease C, Prevention. Human papillomavirus-associated cancers – United States, 2004-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61:258-261.
  12. Steinau M, Unger ER, Hernandez BY, et al. Human papillomavirus prevalence in invasive anal cancers in the United States before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis. 2013;17(4):397-403.
  13. Flejou JF. Histopathology. 66(1):147-60, 2015 Jan.
  14. Chenevert J, Chiosea S. Incidence of human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinomas: now and 50 years ago. Hum Pathol. 2012;43(1):17-22.
  15. JAMA Oncol. Published online January 21, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2015.5504
  16. Soledad J, Jason D Wright. MDUpdate: HPV prevention. Contemporary OB/GYN. February 25, 2016
  17. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11(11):1048-1056.
  18. Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374(9686):301-314.
  19. Ault KA, Future IISG. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. 2007;369(9576):1861-1868.
  20. Kreimer AR, Gonzalez P, Katki HA, et al. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV 16/18 infection among young women: a nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2011;12(9):862-870.
  21. Daniel C. Beachler et all HPV16/18 Vaccine Efficacy Against Cervical, Anal, and Oral HPV Infection; JNCI J Natl Cancer Inst (2016).
  22. Herrero R, Quint W, Hildesheim A, et al. Reduced prevalence of oral human papillomavirus (HPV) 4 years after bivalent HPV vaccination in a randomized clinical trial in Costa Rica. PLoS One. 2013;8(7):e68329.
  23. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364(5):401-411.
  24. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015;372(8):711-723.
  25. Lauri E. Markowitz, Gui Liu, Susan Hariri, Martin Steinau, Eileen F. Dunne,Elizabeth R. Unger. Prevalence of HPV After Introduction of the Vaccination Program in the United States. Pediatrics Mar 2016, DOI: 10.1542/peds.2015-1968
  26. Ali H, Donovan B, Wand H, et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data. 2013;346:f2032.
  27. Brotherton JM, Fridman M, May CL, Chappell G, Saville AM, Gertig DM. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. 2011;377(9783):2085-2092.
  28. Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC, Drennan K, Chappell G, Saville AM. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med. 2013;11:227.
  29. Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R, et al. Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. 2013;32(1):26-32.
  30. Soderlund-Strand A, Uhnoo I, Dillner J. Change in population prevalences of human papillomavirus after initiation of vaccination: the high-throughput HPV monitoring study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(12):2757-2764.
  31. Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C, Kjaer SK. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia–nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst. 2014;106(3):djt460.
  32. Will Boggs. Current Practice Does Not Eliminate HPV From Transvaginal Ultrasound Probes. Am J Obstet Gynecol 2016. SOURCE: bit.ly/25KQ5jF     April 08, 2016
  33. Obstet Gynecol. 2015;127:185-187
  34. Surabhi S. Liyanage et al.  The Aetiological Role of Human Papillomavirus in Oesophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0069238
  35. Ahmedin Jemal, et all: Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975–2009, Featuring the Burden and Trends in Human Papillomavirus (HPV)–Associated Cancers and HPV Vaccination Coverage Levels. JNCI J Natl Cancer Inst (2013) 105(3): 175-201.
  36. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med2007;356:1928-43.
  37. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med2007;356:1915-27.
  38. The FUTURE II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3 and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials.Lancet2007;369:1861-8.
  39. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet2007;369:2161-70.
  40. Garland SM, Steben M, Sings HL, James M, Lu S, Railkar R, et al. Natural history of genital warts: analysis of the placebo arm of 2 randomized phase III trials of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine. J Infect Dis2009;199:805-14.
  41. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Koutsky LA, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three clinical trials. Lancet2007;369:1693-702.
  42. Merck Research Laboratories.GARDASIL® (human papillomavirus [types 6, 11, 16, 18] recombinant vaccine) supplemental biologics licensing application for use in anal cancer prevention. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) briefing document. 2010.www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/BloodVaccinesandOtherBiologics/VaccinesandRelatedBiologicalProductsAdvisoryCommittee/UCM231522.pdf.
  43. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED, Aranda C, Jessen H, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med2011;365:1576-85.
  44. Kapeu AS, Luostarinen T, Jellum E, Dillner J, Hakama M, Koskela P, et al. Is smoking an independent risk factor for invasive cervical cancer? A nested case-control study within Nordic biobanks. Am J Epidemiol2009;169:480-8.
  45. Haupt RM, Wheeler CM, Brown DR, Garland SM, Ferris DG, Paavonen JA, et al. Impact of an HPV6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine on progression to cervical intraepithelial neoplasia in seropositive women with HPV16/18 infection. Int J Cancer2011;129:2632-42.
  46. J S Smith. A shorter interval between menarche and first sexual intercourse is associated with increased risk of high-grade cervical disease Evid Based Nurs 2014 17 (1), p. 6-7
  47. Castellsagué X, Muñoz N. Chapter 3: cofactors in human papillomavirus carcinogenesis—role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20–8.
  48. Who should be vaccinated against HPV and when? The American Cancer Society’s recommendations for each age group. Last Revised: 02/03/2016 http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/othercarcinogens/infectiousagents/hpv/humanpapillomavirusandhpvvaccinesfaq/hpv-faq-who-should-get-hpv-vaccines

השאר תגובה

*